スポートロジーセンター・コアスタディー

Core Study

    研究概要

    我が国を含むアジア諸国では、非肥満の状態でもメタボリックシンドロームや糖尿病が発症しやすいことが明らかとなっていますが、その原因や病態については不明な点が多く残されています。本研究では、異所性脂肪（脂肪肝・脂肪筋）やインスリン抵抗性を中心に、非肥満者の代謝血管障害の病態を明らかとすることを目的としています。

    研究の背景・目的

    肥満者は、糖尿病やメタボリックシンドロームといった生活習慣病（代謝異常）になり易いことが知られており、肥満とこれらの代謝異常を結び付けるメカニズムとしてインスリン抵抗性の重要性が示されてきました。しかし、生活習慣病になるアジア人の多くは非肥満（体格指数(BMI)25kg/m2未満）であるため、非肥満者におけるインスリン抵抗性の病態生理学的な重要性について、不明な点が多く残されていました。近年、非肥満者でも肝臓や骨格筋といったインスリンが作用する臓器に脂肪が蓄積すると（異所性脂肪：脂肪肝、脂肪筋）、インスリン抵抗性が生じることや、アジア人では痩せていても脂肪肝になりやすいことなどがわかってきましたが、日本人におけるその詳細は不明でした。そこで本研究では、日本人の非肥満者を対象としてインスリン抵抗性と代謝異常、異所性脂肪蓄積の関連性などについて調査しました。

    研究の成果


    非肥満男性を中心とした研究の結果、以下の可能性が明らかとなりました。

    • ① メタボリックシンドローム・糖尿病の病態として骨格筋インスリン抵抗性が重要である。
    • ② 骨格筋インスリン抵抗性や脂肪筋蓄積の原因として、高脂肪食や運動不足、低アディポネクチン血症、骨格筋ミトコンドリア量の低下がある。
    • ③ アルコールの多飲が、肝インスリン抵抗性と空腹時血糖値の上昇の原因となる。
    • ④ 内臓脂肪蓄積よりも脂肪肝が骨格筋インスリン抵抗性と強く関連し、余剰ブドウ糖の肝臓への負荷が原因となっている。
    • ⑤ 体脂肪率20%程度を越えると、脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出(lipid spillover)が生じ、インスリン抵抗性や脂肪肝・脂肪筋蓄積の原因となる。
    • ⑥ インスリンクリアランス低下と高インスリン血症は軽度の骨格筋インスリン抵抗性に対して完全に代償する作用を有し、将来的なさらなる代謝障害の起点となる。
    • ⑦ 40歳程度でもメタボリックシンドロームを起点として、脳白質病変の変性がすでに生じうる。
    • ⑧ 心筋細胞内にも脂質が蓄積し、心機能低下に関連している。
    • ⑨ 持久的アスリートでは骨格筋に脂質が多く蓄積し、パフォーマンスが高いことと関連するが（アスリートパラドックス）、骨格筋においては脂肪酸輸送担体の違いがそれを生じさせる原因となっている。

    プレスリリース・メディア掲載

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    業績

    1. Tamura Y, Tanaka Y, Sato F, Choi JB, Watada H, Niwa M, Kinoshita J, Ooka A, Kumashiro N, Igarashi Y, Kyogoku S, Maehara T, Kawasumi M, Hirose T, Kawamori R: Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3191-3196

    2. Sato F, Tamura Y, Watada H, Kumashiro N, Igarashi Y, Uchino H, Maehara T, Kyogoku S, Sunayama S, Sato H, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R: Effects of diet-induced moderate weight reduction on intrahepatic and intramyocellular triglycerides and glucose metabolism in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3326-3329

    3. Tamura Y, Watada H, Igarashi Y, Nomiyama T, Onishi T, Takahashi K, Doi S, Katamoto S, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R: Short-term effects of dietary fat on intramyocellular lipid in sprinters and endurance runners. Metabolism 2008;57:373-379

    4. Sakurai Y, Tamura Y, Takeno K, Kumashiro N, Sato F, Kakehi S, Ikeda S, Ogura Y, Saga N, Naito H, Katamoto S, Fujitani Y, Hirose T, Kawamori R, Watada H: Determinants of intramyocellular lipid accumulation after dietary fat loading in non-obese men. J Diabetes Investig 2011;2:310-317

    5. Sai E, Shimada K, Yokoyama T, Sato S, Miyazaki T, Hiki M, Tamura Y, Aoki S, Watada H, Kawamori R, Daida H: Association between Myocardial Triglyceride Content and Cardiac Function in Healthy Subjects and Endurance Athletes. PLoS One 2013;8:e61604

    6. Shimoji K, Abe O, Uka T, Yasmin H, Kamagata K, Asahi K, Hori M, Nakanishi A, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Aoki S: White matter alteration in metabolic syndrome: diffusion tensor analysis. Diabetes Care 2013;36:696-700

    7. Kawaguchi M, Tamura Y, Kakehi S, Takeno K, Sakurai Y, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Ogura Y, Saga N, Naito H, Fujitani Y, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Association between expression of FABPpm in skeletal muscle and insulin sensitivity in intramyocellular lipid-accumulated nonobese men. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3343-3352

    8. Shimoji K, Uka T, Tamura Y, Yoshida M, Kamagata K, Hori M, Motoi Y, Watada H, Kawamori R, Aoki S: Diffusional kurtosis imaging analysis in patients with hypertension. Jpn J Radiol 2014;32:98-104

    9. Tamura Y, Kakehi S, Takeno K: Intracellular lipid accumulation and insulin sensitivity in muscle and liver: Fighting against “intracellular obesity”. The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine 2014;3:501-505

    10. Kakehi S, Tamura Y, Takeno K, Sakurai Y, Kawaguchi M, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H: Increased intramyocellular lipid/impaired insulin sensitivity is associated with altered lipid metabolic genes in muscle of high responders to a high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 2016;310:E32-40

    11. Takeno K, Tamura Y, Kawaguchi M, Kakehi S, Watanabe T, Funayama T, Furukawa Y, Kaga H, Yamamoto R, Kim M, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Taka H, Fujimura T, Sawada SS, Giacca A, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H: Relation Between Insulin Sensitivity and Metabolic Abnormalities in Japanese Men With BMI of 23-25 kg/m2. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:3676-3684

    12. Funayama T, Tamura Y, Takeno K, Kawaguchi M, Kakehi S, Watanabe T, Furukawa Y, Kaga H, Yamamoto R, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H: Effects of alcohol abstinence on glucose metabolism in Japanese men with elevated fasting glucose: A pilot study. Sci Rep 2017;7:40277

    13. Kaga H, Tamura Y, Takeno K, Kakehi S, Funayama T, Furukawa Y, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Giacca A, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Correlates of insulin clearance in apparently healthy non-obese Japanese men. Sci Rep 2017;7:1462

    14. Watada H, Tamura Y: Impaired insulin clearance as a cause rather than a consequence of insulin resistance. J Diabetes Investig 2017;8:723-725

    15. Furukawa Y, Tamura Y, Takeno K, Funayama T, Kaga H, Suzuki R, Watanabe T, Kakehi S, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Impaired peripheral insulin sensitivity in non-obese Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and fatty liver. J Diabetes Investig 2018;9:529-535

    16. Shioya-Yamada M, Shimada K, Nishitani-Yokoyama M, Sai E, Takeno K, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Daida H, Kawai S: Association Between Visceral Fat Accumulation and Exercise Tolerance in Non-Obese Subjects Without Diabetes. J Clin Med Res 2018;10:630-635

    17. Kadowaki S, Tamura Y, Someya Y, Takeno K, Kaga H, Sugimoto D, Kakehi S, Funayama T, Furukawa Y, Suzuki R, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Fatty Liver Has Stronger Association With Insulin Resistance Than Visceral Fat Accumulation in Nonobese Japanese Men. J Endocr Soc 2019;3:1409-1416

    18. Sugimoto D, Tamura Y, Takeno K, Kaga H, Someya Y, Kakehi S, Funayama T, Furukawa Y, Suzuki R, Kadowaki S, Nishitani-Yokoyama M, Shimada K, Daida H, Aoki S, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Clinical Features of Nonobese, Apparently Healthy, Japanese Men With Reduced Adipose Tissue Insulin Sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2325-2333

    19. Suzuki R, Tamura Y, Takeno K, Kakehi S, Funayama T, Furukawa Y, Kaga H, Sugimoto D, Kadowaki S, Someya Y, Kanazawa A, Kawamori R, Watada H: Three days of a eucaloric, low-carbohydrate/high-fat diet increases insulin clearance in healthy non-obese Japanese men. Sci Rep 2019;9:3857

    20. Tamura Y: Ectopic fat, insulin resistance and metabolic disease in non-obese Asians: investigating metabolic gradation. Endocr J 2019;66:1-9