かゆみの研究

かゆみの研究

かゆみの研究

    メンバー

    メンバー

    • 所長
      髙森 建二
      順天堂大学 名誉教授・特任教授
      学校法人順天堂 理事

      【経歴】

      1967年3月 順天堂大学医学部卒業
      1967年4月 順天堂大学医学部生化学・専攻生
      1971年4月 順天堂大学医学部生化学・助手
      1976年4月 順天堂大学医学部第2生化学・講師
      1977年9月 米国Duke大学医学部皮膚科 Research Associate
      1980年4月 順天堂大学医学部皮膚科学・助手
      1982年4月 越谷市立病院皮膚科・部長
      1983年4月 順天堂大学医学部皮膚科・講師
      1987年3月 順天堂大学医学部皮膚科・助教授
      1993年10月 順天堂大学医学部皮膚科・教授
      2002年4月 順天堂大学医学部附属浦安病院・副院長
      2005年4月 順天堂大学医学部附属浦安病院
      院長(2012年3月迄)
      学校法人順天堂・理事(現在に至る)
      学校法人順天堂・評議員(現在に至る)
      2007年4月 順天堂大学・名誉教授(現在に至る)
      2007年10月 順天堂大学大学院医学研究科
      皮膚科学・特任教授(現在に至る)
      2008年9月 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・所長(現在に至る)
      2019年8月 順天堂かゆみ研究センター
      センター長(現在に至る)
    • 先任准教授
      冨永 光俊
      環境医学研究所 先任准教授

      【経歴】

      2005年 東京理科大学大学院基礎工学研究科
      生物工学専攻博士後期課程・学位:博士(工学)
      2005年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・博士研究員
      2009年 順天堂大学大学院医学研究科・学位:博士(医学)
      2010年 日本学術振興会特別研究員(PD)
      2011年 米国カリフォルニア大学デービス校
      (Carstens Lab)客員研究員
      2012年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・助教
      2014年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・准教授
      2017年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・先任准教授 (現在に至る)
    • 准教授
      鎌田 弥生
      環境医学研究所 准教授

      【経歴】

      2011年 北里大学大学院医療系研究科博士課程修了
      学位:博士(医学)
      2011年 北里大学大学院医療系研究科生体制御
      生化学・研究員
      2012年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・博士研究員
      2013-2015年 日本学術振興会 特別研究員PD
      2016年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・博士研究員
      2017年 順天堂大学大学院医学研究科
      環境医学研究所・助教 (現在に至る)
    • 特任助教
      古宮 栄利子
      環境医学研究所 特任助教
    • 協力研究員
      Catharina Sagita Moniaga
      環境医学研究所 協力研究員
    • 特任助教
      外山 扇雅
      環境医学研究所 特任助教
    • 非常勤助教
      本田 耕太郎
      環境医学研究所 非常勤助教
    • 博士研究員
      趙 巧鳳
      環境医学研究所 博士研究員
    • 博士研究員
      飛田 知央
      環境医学研究所 博士研究員
    • 大学院生
      鶴町 宗大
      環境・性差医学 博士課程4年生
    • 大学院生
      加藤 塁
      環境・性差医学 博士課程4年生
    • 大学院生
      河村 麻佑
      環境・性差医学 博士課程4年生
    • 大学院生
      岸 龍馬
      環境・性差医学 博士課程4年生
    • 大学院生
      小島 豪
      環境・性差医学 博士課程3年生
    • 大学院生
      豊澤 優衣
      環境・性差医学 博士課程3年生
    • 大学院生
      横田 将史
      環境・性差医学 博士課程2年生
    • 大学院生
      宇藤 優
      環境・性差医学 博士課程1年生
    • 協力研究員
      高橋 伸明
      科研製薬株式会社
    • 協力研究員
      岩永 知幸
      ポーラ化成工業株式会社
    • 協力研究員
      松本 朋大
      花王株式会社
    • 協力研究員
      宮田 民恵
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      吉野 崇
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      関口 瑠名
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      小坂 マリアンナ由乃
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      櫻井 哲人
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      市橋 陽子
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      佐藤 暢彦
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      枝 亜希子
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      山田 祐太朗
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      小西 豊
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      高柳 晋一郎
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      髙橋 千佳
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      中園 一紀
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      森田 悠治
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      山崎 雄大
      環境医学研究所・協力研究員
    • 協力研究員
      内海 潤
      環境医学研究所・協力研究員
    • 非常勤講師
      木村 有太子
      順天堂大学医学部皮膚科学講座 非常勤講師
    • 非常勤助教
      岩本 志穂
      順天堂大学医学部内科学教室・消化器内科学講座 非常勤助教
    • 非常勤助教
      黒崎 裕子
      順天堂大学医学部附属浦安病院 皮膚科・非常勤助教
    • 准教授
      加茂 敦子
      順天堂大学医療看護学部・准教授

    共同研究者

    • 助教
      梅原 芳恵
      順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センター・助教
    • 米澤 貴之
      中部大学生物機能開発研究所健康食品科学寄附研究部門
    • 講師
      石氏 陽三
      東京慈恵会医科大学皮膚科学講座・講師
    • 専任講師
      川崎 広明
      昭和女子大学生活科学部管理栄養学科・専任講師

    OB/OG

    • Suhandy Tengara
      Study Coordinator at Australian Clinical Research Network
    • 種田 研一
    • 鳥越 桂
      医)渋美会 城東在宅医療クリニック(常勤)
      国立がん研究センター東病院・麻酔科集中治療科 医員(非常勤)
    • 根木 治
      根木医院・順天堂大学医学部附属浦安病院 皮膚科(非常勤)
    • 飯泉 恭一
      東北女子大学健康栄養学科・准教授
    • 坂口 安澄
    • 大津 彩夏
      日東電工株式会社
    • 楠部 史也
      科研製薬株式会社
    • 幸坂 涼平
    • 藤田 未麗

    研究内容

    私たちのグループでは、痒みの発生機序を基礎的に研究し、難治性痒みを伴う様々な疾患の病態の解明と予防・治療法の開発を目指し、現在、以下の研究を推進しています。

    1.表皮内神経線維

    アトピー性皮膚炎(AD)、乾皮症などの皮膚には、知覚神経線維の表皮内への侵入・増生が認められます(図1)。このような神経線維は外界と生体の境界部である角層直下にまで侵入してくることから、外部からの痒み刺激に対し容易に興奮することが推察され、これが痒み閾値の低下(過敏性)、また痒みの難治化につながると考えています。
    これまでの我々の研究から、1)表皮内への神経線維の侵入・増生メカニズム、2)表皮内神経線維に対する各種治療法の効果、が明らかになりました。さらに、以上の結果を踏まえ、3)ADモデルマウスの病態に対するSemaphorin3A軟膏の有効性を検証し、4)表皮ケラチノサイトにおけるSema3A遺伝子の発現調節機構を解明することで、新たな難治性痒みの予防・治療法の開発を行っています。

    図1. アトピー性皮膚炎様病態を発症したNC/Ngaマウス皮膚
    (順天堂大学眼科学講座 松田彰先生作製)

    1)表皮内神経線維制御メカニズム

    表皮ケラチノサイト
    表皮の主要構成細胞である表皮ケラチノサイトは、軸策ガイダンス分子である神経伸長因子 (Nerve growth factor; NGFなど)や神経反発因子 (Semaphorin 3A; Sema3Aなど)を産生しています。軸索ガイダンス分子の発現バランスは表皮-真皮境界部に分布する神経線維に影響を与え、表皮内への神経線維の侵入・増生を制御していることを明らかにしました(図2)。

    図2. 軸索ガイダンス分子のバランスによる表皮内神経線維の増生制御

    神経線維

    表皮‐真皮境界部に分布している神経線維が、表皮内に侵入するためには基底膜構成分子のType IVコラーゲンを分解する必要があります。神経線維は軸索円錐においてMMP2発現を増加させて基底膜を分解することを報告しました。さらに、真皮内においても、MMP8発現の増加により細胞外基質を構成するType IIIコラーゲンを分解して神経線維が伸長していくことを明らかにしました。

    2)治療による表皮内神経密度の変化

    ヒトAD皮膚に対するpsolaren ultraviolet A (PUVA) 療法の影響(図3)

    AD皮膚では表皮内神経線維の増生、表皮NGF発現の増加、表皮Sema3A発現の減弱が認められます。これまでADに対する紫外線療法の一つであるPUVA療法はADの痒みを効果的に軽減する作用が知られていましたが、そのメカニズムはわかっていませんでした。我々は、PUVA療法前後のAD患者皮膚を解析することで、PUVA療法が表皮NGFとSema3A発現を正常化し、表皮内神経線維の増生を抑制することを明らかにしました。同様のことはNarrowband-UVB療法でも観察されました。


    図3.PUVA療法が表皮軸索ガイダンス分子発現と表皮内神経密度に与える影響

    ドライスキンモデルマウスの表皮内神経線維に対する各種治療法の影響

    臨床治療で日常的に用いられている、保湿剤、ステロイド軟膏、紫外線療法の表皮内神経の増生に対する効果を横断的に検討し、臨床における痒み治療への応用を目指しました。表皮内神経線維の増生が認められる動物モデル(ドライスキンモデルマウス)に対し、治療を行い表皮内神経線維の増生抑制効果を検討しました。その結果、保湿剤<ステロイド軟膏<紫外線療法の順に表皮内神経線維の増生抑制効果が認められました。
    また、ドライスキンモデルマウスの皮膚乾燥処置直後と24時間後に保湿剤を塗布した試験を比較すると、皮膚乾燥処置直後に保湿剤を塗布した方が表皮内神経線維の増生抑制効果が高いことが明らかになりました。このことは、皮膚が乾燥したら直ぐに、あるいはその前から保湿剤を使用することで皮膚乾燥に由来する痒みを予防できると考えられました。

    3)Sema3A軟膏のAD病態に対する影響

    我々は健常皮膚の表皮において、神経線維の侵入を抑制するタンパク質であるSema3Aの発現がAD表皮で低下していることを明らかにしました。さらに、各種治療により表皮Sema3A発現が正常化し、表皮内神経線維の増生が抑制されることを明らかにしました。そこで、リコンビナントSema3A含有軟膏を調製し、Sema3Aの経皮的補充療法を試み、ADモデルマウスの痒み行動に与える影響を検討しました。その結果、ADモデルマウスに対する経皮的Sema3A補充療法がADの病態改善効果とともに、表皮内神経線維の増生を抑制し(図4)、痒み抑制効果を持つことを明らかにしました。

    図4. Sema3A含有軟膏の表皮内神経線維の増生に対する影響

    4)表皮ケラチノサイトにおけるSema3A遺伝子の発現調節機構

    AD及びドライスキンなど表皮バリア機能が破綻した皮膚では、神経線維の退縮に関与するSema3Aの発現減少と表皮内神経線維の増生が認められます。先行研究で著明な効果が認められたSema3A軟膏は生産コストや製剤の安定性の面からも実用化が困難であることから、現在、表皮ケラチノサイトに発現する内在性Sema3Aの発現促進剤の開発を目指して研究を進めています。これまでの研究で、レチノイド関連オーファン受容体α作動薬であるコレステロール硫酸(図5)や、抗菌ペプチドの一種であるLL-37(図6)が表皮ケラチノサイトにおけるSema3A発現を促進することを明らかにしました。

    図5. コレステロール硫酸はmRNA及びタンパク質レベルでSema3A発現を誘導する
    図5. コレステロール硫酸はmRNA及びタンパク質レベルでSema3A発現を誘導する
    グラフ図6 抗菌ペプチドLL-37による内在性Sema3A発現促進作用
    図6. 抗菌ペプチドLL-37による内在性Sema3A発現促進作用

    最近の研究では、Sema3A 遺伝子は角化の初期段階である有棘層の下層から基底層で発現しており、その発現調節メカニズムにはMAPK系のシグナル分子と転写因子AP-1を介することを明らかにしました (図7)。健康な表皮には顆粒層で最大となるカルシウムイオンの濃度勾配が存在しますが、Sema3A遺伝子はカルシウムイオン濃度勾配の低濃度域、すなわち表皮細胞の代謝サイクルの初期段階にあたる基底層から有棘下層に発現しています。本研究成果から、乾皮症やアトピー性皮膚炎などの疾患によってバリア機能が低下すると表皮のカルシウムイオン濃度勾配が失われ、Sema3Aの発現減少につながる可能性が示唆されました。


    図7. 正常ヒト表皮におけるSema3Aの発現調節メカニズム

    2.オピオイドペプチド-オピオイド受容体

    外因性μオピオイド受容体作動薬の代表であるモルヒネは、鎮痛作用の一方で痒みを誘発することが知られています。この知見をもとに、難治性痒みの一因として、オピオイドペプチド-オピオイド受容体(オピオイド系)を介した痒みの発生機序についての研究が進められてきました。
    オピオイド系の痒みは一般的にオピオイド受容体が広く分布する中枢神経系が関与する痒みと考えられていましたが、表皮ケラチノサイトのような末梢組織にもオピオイド受容体とそのリガンドが存在していることを明らかにしました。これまでの我々の研究から、1)ADと乾癬の表皮におけるオピオイド系発現、また2)PUVA療法によるAD患者の表皮オピオイド系発現への影響が明らかになりました。

    1)アトピー性皮膚炎と乾癬における表皮オピオイド系発現

    痒み発現に関与するオピオイド系には、痒み誘発系であるμ-オピオイド系(β-endorphin/μ-受容体)と痒み抑制系であるκ-オピオイド系(Dynorphin A/κ-受容体)があります(図1)。
    AD患者の表皮では、健常者と比較して、µ-オピオイド系の発現に変化は認められませんが、κ-オピオイド系の発現が低下していました。つまり、表皮オピオイド系の発現バランスがμ-オピオイド系優位となり,痒みが誘発されていることが明らかになりました。さらに我々は、乾癬患者の皮膚生検を用いて表皮オピオイド系発現について解析を行った結果、AD患者と同様に、κ-オピオイド系発現の減少を認めました。同時に乾癬患者の表皮内神経密度の解析を行いましたが痒みとの相関が認められなかったことから、乾癬の痒みには表皮内神経線維の増生よりもオピオイドシステムの関与が強いことが明らかになりました。


    図1.オピオイド系の発現バランスによる痒み発現制御モデル

    2)治療による表皮オピオイド系発現の変化

    PUVA療法前後のAD患者の皮膚の解析から、PUVA療法は表皮ケラチノサイトにおけるμ-オピオイド受容体発現を減少させ、dynorphin Aの発現を増加させることが明らかになりました(表1)。つまり、PUVA療法はμ-オピオイド系とκ-オピオイド系の発現のアンバランスを、κ-オピオイド系優位にすることで、痒み抑制効果を示すことが示唆されました。

    表1. PUVA療法のAD表皮オピオイドシステム発現に与える影響

    3)乾癬病態モデルマウスのかゆみに対するMu-オピオイド拮抗薬及びKappa-オピオイド作動薬の影響

    乾癬の痒みが生活の質(QOL)を著しく下げることが報告されており、近年、乾癬の痒みに対する注目度が増してきております。我々は、μ-オピオイド受容体拮抗薬(塗布及び全身投与)あるいは中枢移行性κ-オピオイド作動薬(全身投与)が乾癬様病態を発症したマウスの痒み行動を抑制することを明らかにしました。この結果は、末梢や中枢のμ-オピオイド受容体、中枢のκ-オピオイド受容体が乾癬の痒み治療の標的になることを示唆しており、今後の治療薬の開発に有用な情報であると考えられます。

    4)機械的かゆみ誘発因子エンドモルフィンの同定とその分解メカニズムの解明

    毛糸のセーターなどが皮膚に触れる刺激、「触刺激」によって引き起こされるかゆみは「機械的かゆみ」と呼ばれています。よく知られている現象ですが、機械的かゆみが皮膚でどうやって起こっているかはほとんど明らかになっていません。私たちは、この機械的かゆみが、Mu-オピオイド受容体のリガンド、「エンドモルフィン」によっておこることを明らかにしました。また、エンドモルフィンによる機械的かゆみは通常、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)酵素によって分解調節されることで抑えられていることを、生まれつきDPPIV酵素を持たないCD26欠損マウスを用いて明らかにしました (図2) 。
    さらに、かゆみを伴う疾患の患者さんの皮膚では、機械的かゆみに対して感受性が高くなっていること(機械的かゆみ過敏)が知られていますが、そういった皮膚でエンドモルフィンの量が増加傾向にあることも明らかにしました。


    図2.エンドモルフィンによる機械的かゆみの誘発とDPPIV酵素によるその調節メカニズム

    3.上皮ー神経ー免疫コミュニケーション

    1)皮膚バリアの破綻による制御性T細胞の動態

    界面活性剤をマウスの皮膚に塗布すると、皮膚バリアが破壊されます。界面活性剤塗布による皮膚バリア破壊モデルマウスの皮膚の解析により、免疫系の恒常性維持に働く制御性T細胞(Treg)が真皮内に浸潤していることが明らかになりました。またTregの浸潤は、アラーミンとして知られるインターロイキン(IL)-33が直接関与していることが明らかになりました (図1)。以上より、バリア破壊時、IL-33は皮膚にTregを遊走させ浸潤・集積させ、Tregは免疫抑制に働くことで炎症を起こさないようにし、皮膚の恒常性を維持していることが示唆されました。


    図1.皮膚バリアの破綻における制御性T細胞の役割

    4.かゆみのバイオマーカーに関する研究

    生体内の痒みメディエーターの1つであるプロテアーゼは、プロテアーゼ活性化受容体2などの活性化を通じて、痒みを惹起します。健常者とAD患者の血液を用いた解析から、セリンプロテアーゼの一種であるグランザイムBの血中濃度はAD患者で高値を示し(図1)、痒みや皮膚炎の重症度と相関することを明らかにしました(図2)。


    図1. 血中グランザイムB値の定量

    図2. 血中グランザイムB値と痒みスコアの相関

    5.かゆみの解析ツール

    ヒトiPS cellsからの末梢かゆみ神経誘導法の開発

    6.その他の痒みのメカニズム、メディエーターに関する研究

    また、痒みは痛みと非常に類似した発生機序により、我々に外部異物の侵入や身体の異常を知らせてくれるサインです。そのため、最近では、痒みと痛みの相互作用に着目した研究も行っています。
    我々の研究テーマに興味がありましたら是非ご連絡下さい。研究者や大学院生等、多くの方の研究への参加を希望しています。

    7.共同研究実績

    共同研究課題(委託者五十音順)

    過去の共同研究実績(委託者五十音順)