メンバー

メンバー

• 准教授（併任）

  中山　仁志

  医療看護学部　先任准教授
  環境医学研究所　准教授（併任）
  • 研究者情報データベース
  • researchmap
• 講座技術員

  大嶋　恵理子

  環境医学研究所
  講座技術員
• 大学院生

  小畑　謙太朗　

  環境・性差医学　修士課程2年生
• 大学院生

  黒井 菜穂子

  環境・性差医学　修士課程1年生
• 大学院生

  廣谷　輝美

  環境・性差医学　修士課程1年生
• 共同研究者

  横山　紀子　

  環境医学研究所
  共同研究者

研究内容

人類は長い歴史の中で、数多くの感染症の脅威にさらされてきました。先人たちの努力によって、感染症がさまざまな病原体によって引き起こされることが解明されてきましたが、その感染メカニズムには、依然として未解明の部分が残されています。さらに、新たな病原体による感染症の脅威にも対応する必要があります。

各病原体は、「病原体関連分子パターン」と呼ばれる特有の分子構造を持っています。一方、好中球やマクロファージなどの免疫細胞や上皮細胞は、生体防御の最前線で「パターン認識受容体」を用いてこれらの分子パターンを感知し、病原体を「非自己」として認識します。そして、貪食やサイトカインの産生といった「自然免疫」応答を引き起こします。

このように、自然免疫と病原体の関係は、互いに相手を打ち負かそうとする競争的な相克関係にあります。しかし、結核菌のような病原体は、この相克関係を巧みにコントロールし、宿主細胞内に長期間寄生することが可能です。一方で、腸内細菌叢のように、生体との共生関係を維持する微生物も存在します。

私たちの研究グループでは、「感染症の分子メカニズム」に焦点を当て、病原体の感染機構と、それに対抗する分子レベルの制御機構の解明を目指しています。また、こうした防御機構の研究にとどまらず、腸内細菌叢を形成する微生物と自然免疫細胞との間に存在する調和・共生のメカニズムについても明らかにすることを目標としています。このように、細菌・真菌・ウイルスなどの病原体に対抗する初期防御システムである「自然免疫」に着目し、その仕組みを解明する研究を進めています。

1.　結核菌とNTMの自然免疫細胞への感染機構の研究

私たちの研究グループは、結核菌やNTM（非結核性抗酸菌）が自然免疫を担当する細胞とどのように相互作用し、細胞内で生存するためにどのような仕組みを利用しているのかを調べています。

抗酸菌はその細胞壁に糖脂質「LAM（リポアラビノマンナン）」を豊富に含んでいます。全ての抗酸菌に共通するLAMの構造には、マンナンコア（α(1→6)-マンノピラノース直鎖とα(1→2)-モノマンノピラノース側鎖から成る）があり、さらに結核菌やMAC（Mycobacterium avium complex）では、末端にマンノースが付加された「ManLAM」が存在します。この構造が、非病原性の抗酸菌とは異なり、細胞内寄生に重要な役割を果たしていると考えられていますが、その詳細なメカニズムは不明でした。

 

研究成果

私たちは、抗酸菌の貪食（免疫細胞による取り込み）の仕組みに着目し、好中球がオプソニンなしで抗酸菌を貪食する際に、LAMのマンナンコアが免疫細胞表面のCD11b/CD18やスフィンゴ脂質と直接結合することで取り込まれることを発見しました（Nakayama et al., Science Signaling 2016）。さらに、ManLAMは食胞膜に直接作用し、食胞（細胞内で異物を処理する器官）がリソソームと融合するために必要な超分子複合体の形成を阻害することが分かりました。これにより、結核菌やMACが細胞内で生き残る仕組みの一端が明らかになりました。

 

今後の研究

現在、結核菌やMACが、免疫細胞や上皮細胞にどのように取り込まれ、食胞の成熟を妨げているのかを研究しています。この過程に関与する特定の分子を見つけることで、結核やNTM症の感染を防ぐ新たな方法の開発につながる可能性があります。

2.　抗糖鎖モチーフ抗体による結核菌とNTMの自然免疫細胞への感染防御メカニズムの解明

私たちの研究グループは、結核菌やNTMが、自然免疫を担う細胞へどのように感染するのかを研究しています。それだけでなく、これらの感染を防ぐための抗体の開発にも取り組んでいます。この研究により、感染の仕組みを解明し、新たな治療法の確立につなげることを目指しています。

 

研究の成果

これまでの研究で、LAMマンナンコア構造が自然免疫細胞と相互作用し、抗酸菌の感染制御において重要な標的となることが分かりました。この知見をもとに、抗酸菌に作用する抗体の中からLAMマンナンコアを認識する抗体を探索し、その結果、マンナンコアを特異的に認識する「抗LAM IgM抗体」を同定しました（Nakayama et al., Tuberculosis 2022）。

さらに、この抗LAM IgM抗体には、オプソニンの有無によって異なる作用があることが確認されました。つまり、オプソニンが存在しない状態では、好中球やマクロファージによる抗酸菌の貪食が強く抑制され、逆にオプソニンが存在する状態では、マクロファージがCD11bを介して食胞を成熟させ、活性酸素種の産生を促進することで殺菌効果を高めることが分かりました。これにより、抗LAM IgM抗体がオプソニン中に含まれることが感染制御にとって重要であることが示唆されました（Nakayama et al., Tuberculosis 2023）。

 

今後の研究

現在、さらに効果の高い抗酸菌由来糖鎖モチーフに対する抗体の作製を進めています。これに加え、このような抗体が、どのように受容体と結びつき、感染制御に貢献しているのかを詳細に解析する研究も行っています。これらの研究により、結核菌やNTMの感染制御に役立つ新たな治療法の開発へとつながる可能性があります。

 

3.　糖質・脂質・タンパク質が作る膜構造の自然免疫における機能の解明

この研究では、糖質・脂質・タンパク質がどのように細胞膜を構成し、その膜の特定の領域（脂質ラフト）が免疫機能にどう関わっているのかを研究しています。脂質ラフトはマイクロドメインとも呼ばれ、細胞膜の中で特定の分子が集まり、独自の働きをする領域です。この領域にはスフィンゴ脂質やGPIアンカー型タンパク質などが含まれており、免疫系の機能を調節する重要な役割を果たしていることが分かっています。

 

研究の成果

これまでの研究で、好中球が微生物を認識し貪食する際に、脂質ラフトが重要な役割を果たしていることが分かりました。特に、CD11b/CD18という受容体と脂質ラフトの相互作用が、好中球の貪食応答に重要であることを明らかにしました（Nakayama et al., J Leuk Biol 2008）。さらに、ラクトシルセラミド（LacCer, CD17）という脂質がパターン認識受容体と協調して働き、免疫応答を調節することを示しました（Nakayama et al., Science Signaling 2016, Nakayama et al., FEBS letters 2018, Yokoyama et al., IJMS 2021）。

 

今後の研究

現在、脂質ラフトの構成成分であるスフィンゴ脂質と、それらと結びつくタンパク質の相互作用を、生化学・細胞生物学・免疫学の手法に加えて、原子間力顕微鏡（AFM）や超解像顕微鏡（STED）を用いた詳細な構造解析をとおして調べているところです。さらに、脂質ラフトを起点とした代謝の仕組みにも着目し、新しい解析技術の確立にも挑戦しています（Nakayama et al., Methods in Molecular Biology 2023）。

今後は国内外の研究機関と協力しながら、脂質ラフトの機能をより深く理解し、自然免疫の新しい制御方法の開発に繋げられることを目指しています。

4.　グラム陰性菌に対する自然免疫の働きとその調節メカニズムの解明

私たちの研究グループは、抗酸菌と自然免疫の関係だけでなく、グラム陰性菌やグラム陽性菌が自然免疫にどのように影響を与えるかについても研究を進めています。例えば、グラム陰性菌である大腸菌は、病原体関連分子パターンとしてリポ多糖（LPS）を発現します。私たちは、このLPSの構造とその受容体に注目し、自然免疫の応答をどのように制御できるかを探っています。特に、GPIアンカー型タンパク質とスフィンゴ脂質の関係に焦点を当て、これらの生成ならびに発現機構が免疫機能にどのような影響を及ぼすのかを調べています。今後さらに分子レベルでの仕組みを解明し、生理学的な役割だけでなく、敗血症などの疾患における炎症反応との関連性についても詳しく研究していく予定です。

5.　乳酸菌を含むグラム陽性菌と自然免疫の関係と共生の仕組みの解明

私たちの研究グループは、乳酸菌を含むグラム陽性菌や腸内細菌叢の微生物が自然免疫とどのように関係しているのかを研究しています。特に、菌やその菌体成分が自然免疫細胞の機能をどのように変化させるのか、さらに、それらの相互作用が免疫システムとどのように調和し、共生に影響を与えるのかに着目しています。

この研究をとおして、腸内細菌と自然免疫の関係をより深く理解し、健康維持に役立つような新たな知見を得ることを目指しています。

 

主な外部共同研究機関

1.　九州大学大学院薬学府

2.　大阪大学大学院理学研究科

 

ひと言

私たちは成長中の研究グループで、それぞれの経験や強みを活かしながら協力して研究を進めています。研究テーマに興味があり、共に挑戦したい方（大学院生・博士研究員など）は、お気軽にお問い合わせください。

業績